奥氮平极其常见的不良反应是导致嗜睡和体重增加，这一反应来自于奥氮平对中枢组织胺受体的抑制作用，其发生机理与扑尔敏等抗过敏药产生瞌睡的机理完全一样。在临床应用中，有些医生将奥氮平引起的嗜睡看做其治疗作用的一部分，因为瞌睡可以有效地抑制患者的幻觉、妄想等精神分裂症状，但一些医生则认为瞌睡的状态不利于患者摆脱患病症状和在康复后融入社会，且有可能在客观上加剧患者的部分阴性症状如冷漠、退缩等。
此外奥氮平较为常见的不良反应还有：一过性的转氨酶升高、头晕、口干、便秘以及锥体外系反应，长期服用的患者还有可能出现迟发性运动障碍。相信转氨酶升高与药物在肝脏的代谢有关;头晕、口干、便秘等反应与奥氮平对胆碱能受体的抑制作用有关;而锥体外系反应则与大脑纹状体通路多巴胺受体受到抑制有关。对于发生迟发性运动障碍或严重锥体外系反应的患者，需要降低奥氮平服用剂量，同时使用苯海索等抗帕金森药物缓解症状。
对奥氮平不良反应的报告还有：光敏反应、肝炎、粒细胞减少、阴茎异常勃起、神经阻滞剂恶性综合征、男性乳房发育、逆向射精等。
FDA要求所有非典型抗精神病药加入关于会导致高血糖和糖尿病的警告。
同时，因为使用奥氮平可能会增加患有痴呆的老年人的死亡率，因此并不推荐在这类患者中使用奥氮平。而更需要注意的一类患者是孕妇，妊娠后期使用奥氮平可能会造成新生儿发生危险，如出现呼吸异常、易怒、震颤或者肌肉僵直等。但孕妇如果随便停药，又会造成其自身出现戒断症状，因此，患有精神病又想当妈妈的女士需要跟医生从长计议。
如果使用了奥氮平，母乳喂养也是被禁止的，因为药物可通过乳汁影响到孩子。如果过量使用了奥氮平，危险就更不用说了，患者患心脏疾病的风险会增高，出现躁动、呼吸困难甚至昏迷都是有可能的。
(1)有癫痫史或有癫痫相关疾病者;
(2)任何原因所致的白细胞和/或中性粒细胞降低者;
(3)有药物所致骨髓抑制/毒性反应史者;
(4)伴发疾病、放疗或化疗所致的骨髓抑制;
(5)嗜酸性粒细胞过多性疾病或骨髓及外骨髓增生性疾病;
(6)前列腺增生、麻痹性肠梗阻和窄角性青光眼患者。
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