乙肝抗病毒治疗时意外怀孕该怎么办？

复旦大学附属上海市公共卫生临床中心主办的“第六届长江三角洲肝衰竭临床救治协作网论坛暨第九期危重肝病诊断救治新进展学习班”上，东南大学附属南京市第二医院的韩国荣教授带来的“妊娠期HBV感染妇女防治策略和管理”定能为您解惑。

案例分析

一位韩国媳妇，原本是乙肝携带状态，结婚后准备要小孩，也许太紧张，肝功能出现轻度异常，ALT80-280U/L，HBV DNA＞10⁷。肝功能仍不稳定，ALT489U/L，并伴随肝纤维化指标异常，中国医生让她观察及保肝治疗3个月。

因急于生育，中国医生劝服抗病毒药替比夫定或替诺福韦，她和家人商定后决定服用替诺福韦。一个月后肝功明显好转，之后回到韩国。3个月后肝功能恢复正常并怀孕。

怀孕4月余于中国医生处复诊，中国医生因肝功异常追问得知其在韩国就诊时发现怀孕1月余，韩国医生在得知其还在服用替诺福韦后告知其前三个月不能服用抗病毒药，并指导她怀孕7个月后再开始服用抗病毒药物。现怀孕4月余，肝功能ALT110⁸U/L，HBV DNA ＜5E10²。

中国乙肝母婴感染现状

中国是乙型肝炎的中高流行区，目前我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%。每年乙肝孕妇约115万例，仍有12-17万例新生儿乙肝母婴传播。

乙肝病毒母婴传播方式：宫内感染（在子宫内就感染HBV病毒）、产时感染（目前生产过程中，婴儿接触乙肝病毒阳性母亲的血液或体液而被感染）、产后感染（出生后母儿日常生活密切接触中的传播）。

垂直传播的危险因素：病毒学因素（HBeAg、 HBV DNA）、其他可能的危险因素（羊膜穿刺术、先兆流产、先兆早产、基因-HLA DRB1 07,HLA B35,DR3, A0206）。母亲HBV DNA水平是HBeAg+母亲发生垂直传播的独立危险因素。韩教授的研究显示发生产前出血、羊水污染和羊水过少母亲分娩新生儿更易发生垂直传播。

HBV感染的孕期管理很复杂，孕期可诱发肝炎活动，婴儿感染乙肝病毒常常导致慢性化。孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率。即使新生儿接受主被动联合免疫，HBeAg+、 HBV DNA levels≥6 log10 copies/ml的母亲垂直传播仍会发生。

宝宝出生前，妈妈可以吃药吗？

1.抗病毒药物的有效性

在韩教授的研究中，乙肝妈妈如果符合HBsAg+和HBV DNA＞1000mEq/ml的条件，32±2周孕期服用拉米夫定可以减少婴儿HBV感染的几率。在长期随访观察抗病毒药的有效性和安全性时发现：替比夫定不仅可以明显降低母亲HBV DNA 水平，还能明显减少母婴传播。

2.抗病毒药物的安全性

服用抗病毒药物后的乙肝妈妈在生产时出现的孕龄、产后出血、剖宫产例数没有差异。在7个月的随访期间，接受替比夫定治疗的妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形。

据卫生部《中国出生缺陷防治报告2012》统计，目前我国每年新生儿约1600万人，出生缺陷发病率约为5.6%。疾病预防控制中心登记不同孕期暴露于LAM,TDF和其他抗病毒药治疗方案出生缺陷率为2.72%。

替比夫定对E抗原阳性、HBV DNA高载量孕妇妊娠中晚期治疗能有效减少HBV母婴传播，并使孕期肝功能稳定。替比夫定治疗孕妇的婴儿5年长期随访中，其生长发育及智能指标与正常儿童相符。研究支持高危孕妇应用替比夫定安全有效。

医生该如何管理CHB妊娠期患者？

1.CHB患者迫切需要医护人员给予指导和安抚。

2.人员对CHB女性做到计划妊娠。

3.抗病毒治疗

目前FDA认证为妊娠B级的抗病毒药物有替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）。鉴于拉米夫定（LAM）在临床应用中的安全性数据不断增加，美国NIH将LAM升为妊娠B级药物，即妊娠B级药物有LAM、LdT、TDF。

2015年中国指南指出：

如果服药后发现进入妊娠期，那么服用B类药物的患者可以继续服药并妊娠，服用C类药物的患者应换为B类药物后再继续服药妊娠。妊娠后期如果HBV DNA载量＞2×10⁶Copies/ml,与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第24-28周开始予以TDF/LdT或LAM（A1）,建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（C2）.

男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用IFN-α治疗的男性患者，应在停药6个月方可考虑生育。目前尚无证据表明Nas治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育（C2）

2012亚太指南推荐：

对于育龄妇女，尚未怀孕者优先考虑用基于干扰素的治疗（ⅠA），在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗（ⅡA）。为了防止母婴传播，对于HBV DNA＞2×10⁶Copies/mL的妊娠妇女在妊娠期可以用替比夫定（ⅡA）治疗，替诺福韦也可作为选择之一（ⅢA）。

慢性乙肝妊娠妇女的抗病毒药物

妊娠阶段	建议抗病毒药物	备注
孕早期 （前12周）	拉米夫定 （Lamivudine） 替诺福韦 （Tenofovir） 替比夫定 （Telbivudine）	药物耐药的风险依次为：拉米夫定＞替比夫定＞替诺福韦
孕后期 （第13周后）	拉米夫定 （Lamivudine） 替比夫定 （Telbivudine） 替诺福韦 （Tenofovir）

四种CHB妊娠患者治疗方案

高病毒载量免疫耐受期孕妇

目的：降低婴儿感染。

指征：HBsAg、HBeAg双阳性、HBVDNA＞10⁷to 10⁸Copies/mL、家族史阳性、既往小孩感染。

时间及疗程：妊娠28周抗病毒治疗——母婴阻断产后1个月后（1~3月）评估，停药观察、随访一年。

孕妇慢性乙肝活动、HBV DNA＞10⁶Copies/mL

目的：控制肝炎活动及阻断母婴传播。

指征：肝功能大于两倍正常值、胎儿三位结构超声筛查后。

时间：妊娠二、三期抗病毒治疗、妊娠第一原则上不选择抗病毒治疗。

疗程：产后评估疗效，遵循路线图。

慢性乙肝患者的妊娠

慢性乙肝患者抗病毒治疗中妊娠

回到案例

案例中患者出现ALT异常，有可能是肝炎复发、病毒反弹，也有可能是其他情况。患者在复诊时，中国医生为其做了HBV DNA精确定量分析是＜500IU/ml。韩教授提出了两种方案：一、可以继续服用抗病毒药物以防重症肝炎出现，或者继续观察至28周再开始服药。二、暂时停药至患者做完三维B超和四维B超再行判断。两种方案医生都必须实时监测患者肝功情况以及时更换治疗方案。