促胎肺成熟，别只知道用地塞米松了！

作者：刘睿

早产是导致围生期新生儿死亡的最主要原因，占围生儿死亡率的70% 以上。存活的早产儿中， 合并症极多， 其中新生儿呼吸窘迫综合征是早产儿最常见的合并症之一，其病因主要是肺表面活性物质缺乏所致。对有早产风险的孕妇产前应用促进胎肺成熟的物质能促进胎儿肺表面活性物质的产生，降低早产儿生后新生儿呼吸窘迫综合征的发生率，对提高新生儿的存活率有重要作用。不过，每当主任查房时让你给患者来点促胎肺成熟的治疗，飘过你脑海的除了地塞米松还有神马？促胎肺成熟的原理是什么，地米究竟咋用，促胎肺成熟应用的时机和注意事项还有哪些……是否瞬间感觉脑中仅有的“地米”已经不够用啦……

胎肺发育及成熟过程

孕25周时肺泡完成解剖结构的发育； 妊娠中期以后胎儿在宫内的呼吸样运动是呼吸系统神经肌肉调节功能不断完善的过程； 胎龄22～24周的胎儿已经可以分泌少量肺表面活性物质， 26～32 周肺泡Ⅰ型细胞向Ⅱ型细胞转化增加，但肺表面活性物质仍分泌不足，随着肺泡逐渐成熟，间质组织减少，毛细血管增生，胎龄34 ～35周肺表面活性物质合成、分泌以及向肺泡表面转移量迅速增加。早产儿尤其是胎龄小于34 周的早产儿，常因呼吸系统发育的不完善和肺表面活性物质的缺乏，导致不能顺利地建立新生儿的自主呼吸。

促胎肺成熟药物

1、糖皮质激素类药物

1）常用药物：地塞米松、倍他米松。

2）作用机理

呼吸道上皮细胞和肺间质纤维细胞均富含糖皮质激素特异受体，糖皮质激素与其特异性受体结合，产生多种糖皮质激素相关蛋白，其中成纤维细胞产生的成纤维细胞-肺细胞因子作用于肺泡Ⅱ型细胞，促进肺表面活性物质的合成与释放，降低肺内毛细血管的渗透性，减少肺水肿，从而降低呼吸窘迫综合征的发生； 肺表面活性物质主要成分为卵磷脂即磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇，糖皮质激素可以促进脂肪酸合成酶基因的转录，该基因是惟一与磷脂合成相关的基因，从而影响肺表面活性物质的产生； 糖皮质激素还可加速肺抗氧化酶系统的发育成熟，减少脂质过氧化物在胎肺的积聚，增加肺的依从性和最大肺活量，减少肺血管蛋白渗漏到肺泡内，并加速液体的清除，改善肺泡功能。

3）用药时机&使用方法

在早产前24 h 至7 d 内应用糖皮质激素的母亲其新生儿呼吸窘迫综合征发生率明显降低。美国妇产科医师协会（ACOG）于2011 年修订了产前糖皮质激素促胎肺成熟治疗的用药指南： 妊娠24～34 周，未来1 周可能发生早产者，推荐给予单疗程糖皮质激素的治疗； 小于32 周的胎膜早破，为降低新生儿呼吸窘迫发生率和围生儿死亡率，应接受单疗程糖皮质激素的治疗；对32～34周胎膜早破，糖皮质激素的有效性并不肯定，但激素治疗对于这部分患者应该是有益的，尤其是有胎肺不成熟的证据时； 胎龄小于有生机儿使用糖皮质激素治疗有效性的数据十分有限，故这部分患者不推荐使用； 小于33 周且1 周内可能分娩而前次促肺治疗间隔大于2 周，可以考虑给一次重复治疗； 不推荐常规给予2 个疗程以上的计划给药。无证据表明地塞米松和倍他米松哪一种更有效及副反应更小，故两种都可以使用。常规用法：倍他米松12 mg 肌肉注射，每天1 次，共2 次，或地塞米松6 mg，1 次/12h，肌肉注射，连续4 次。

4）给药途径

糖皮质激素促胎肺成熟给药途径有三种： 肌内注射、静脉注射及羊膜腔内注射。肌内注射简单方便最为常用。羊膜腔内给药是近年来发展的一项新技术，属宫内治疗范畴。由于肌注或静脉给药，药物需经母体才作用于胎儿，所以药物剂量大，易使糖尿病患者血糖升高，妊高症患者血压升高，因此受到限制。而羊膜腔内给药，糖皮质激素直接经胎儿胃肠道单层上皮细胞吸收或通过胎儿呼吸样运动，由羊水介导直接作用于肺泡Ⅱ型细胞。所以所需剂量少、见效快、不经母体循环、不抑制母体免疫功能、不干扰母体糖代谢，母体副作用少，并能同时采集羊水作胎儿成熟度测定，在重度妊高症患者最常用的给药途径为孕妇肌肉注射。口服用药效果低于肌肉注射，静脉注射因排泄快，药物作用效果也低于肌肉注射，且由于口服用药新生儿败血症和脑室内出血的发生率明显升高，故不推荐口服地米。

2、盐酸氨溴索

1）作用机理

盐酸氨溴索是临床上广泛使用的化痰药。大剂量盐酸氨溴索主要通过母体对胎儿起作用，促进胎儿肺表面活性物质的生成，影响其胎肺的成熟度及发育度。大剂量应用盐酸氨溴索能促进肺泡Ⅱ型上皮细胞脂肪酸合成酶基因的表达，从而增加肺表面活性物质生成、降低肺泡表面张力和防止肺泡萎陷，抑制肺泡巨噬细胞溶酶体内的磷脂酶A的活性，降低肺表面活性物质的分解； 减少超氧化物阴离子及过氧化氢等的生成，减轻肺氧化性损伤； 减少多种炎症细胞及炎症介质的释放，减轻过度炎症反应所引起的肺破坏作用，进而抑制肺泡上皮细胞的损伤，维护上皮细胞的完整，减少液体渗出和水肿的程度。

2）用药时机

盐酸氨溴索在预防31 周以前出生的早产儿发生呼吸窘迫综合征方面明显优于地塞米松。

3）用法用量

1000 mg 盐酸氨溴索+ 5%葡萄糖500 ml（ 1 次/d，静点，连用3 d）。

3、肺表面活性物质制剂

1）作用机理

动物实验和临床观察证实，经羊膜腔穿刺在胎儿口鼻周围羊水内注入肺表面活性物质制剂可以随胎儿的呼吸样运动进入胎肺并均匀分布，使肺泡内的肺表面活性物质达到有效浓度从而预防生后发生呼吸窘迫综合征，动物实验数据表明该方法与生后气管内注入肺表面活性物质对呼吸窘迫综合征有同样的预防效果。羊膜腔内或新生儿气管内注入肺表面活性物质可以改善胎肺的顺应性，并提高胎肺的通气-换气功能。

2）常见剂型：注射用牛肺表面活性剂、注射用猪肺表面活性剂。

3）给药时间：要在出现呼吸窘迫综合征早期征象后尽早给药，通常在患儿出生后12小时以内，不宜超过48小时，给药越早效果越好。剂量：70mg/kg出生体重，给药剂量应根据患儿具体情况灵活掌握，首次给药范围可在40～100mg/kg出生体重，多数病例如能早期及时用药，70mg/kg即可取得良好效果。羊膜腔内具体给药剂量尚无统一标准。

4）用法：每70mg加2ml注射用水，将药品复温到室温（可在室温放置20分钟或用手复温），轻轻振荡，勿用力摇动，使成均匀的混悬液，若有少量泡沫属正常现象。按剂量抽吸于5ml注射器内，以细塑料导管经气管插管注入肺内，插入深度以刚到气管插管下口为宜。总剂量分4次，按平卧、右侧卧、左侧卧、半卧位顺序注入。

5）给药次数

多数通常只应用1次即可，如患儿呼吸情况无明显好转，需继续应用呼吸机，明确呼吸衰竭是由呼吸窘迫综合征引起，必要时在第一次用药后12～24小时（至少6小时）可应用第2次，重复给药最多应用3次，剂量与首次给药相同。

参考文献

[1]王伟，杜鹃。 促胎肺成熟方法及其疗效[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2012,08:597-600.

[2]廖华，曾蔚越。 产前皮质激素促胎肺成熟研究进展[J]. 国际妇产科学杂志，2012,06:578-580.

[3]刘彩霞，刘思诗，那全。 早发型子痫前期促胎肺成熟治疗的意义和方法[J]. 实用妇产科杂志，2010,11:807-808.

[4]曾蔚越。 糖皮质激素用于促胎肺成熟的时机与方法[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2008,05:340-343.

[5]黄谱，苟文丽。 未足月胎膜早破的促胎肺成熟治疗[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2006,06:409-411.

[6]谢爱兰，李笑天。 产前促胎肺成熟治疗的研究进展[J]. 国外医学。妇幼保健分册，2005,02:74-76.