原发性胰岛素阻抗，许多是因为患者基因突变的遗传因素，使胰岛素的结构、胰岛素的抗体或受体等产生异常所致。例如：胰岛素受体最终产物基因突变、葡萄糖活化酵素基因突变、Glut4基因突变。而这些基因可能会产生加成作用(synergy)，造成原发性胰岛素阻抗。
当疾病造成糖质新生作用增加或脂肪、肝臟、肌肉等外周组织的细胞接受器问题，使胰岛素不敏感，会造成胰岛素阻抗。例如：肾功能衰竭患者副甲状腺激素分泌增多，会促进糖质新生速度;高游离脂肪酸血症会使细胞接受器产生问题。
当体内的肿瘤坏死因子的活性提高，会引发脂肪分解加速，血浆游离脂肪酸能力上升，导致高胰岛素血症(hyperinsulinemia)而产生胰岛素阻抗。
体内环境因素，可能因为服用糖皮质醇激素的药物、铬和钒等微量元素缺乏和妊娠，造成胰岛素阻抗。而临床试验发现，由脂肪细胞分泌的抵抗素(resistin)，会降低葡萄糖摄取，减少组织摄取葡萄糖的浓度，造成胰岛素功能衰煺的现象。
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